书接上回，本文继续介绍血液中葡萄糖微创/无创连续动态监测技术的相关技术、发展现状与未来展望。
飞行时间技术（TOF）和太赫兹时域光谱（THz-TDS）（TimeofFlightandTerahertzTime-DomainSpectroscopy，THz-TDS）
TOF使用单频非常短的激光脉冲（以皮秒为单位）来测量辐射吸收，以及光子穿过样品所花费的时间。它使用相同的吸收和散射光谱原理，但从时域的角度将相变作为附加参数。当光线通过样品时，一些光子将遵循直接通向检测器的路径，其他光子将由于多次内部反射而遵循较长的锯齿形路径，而另一些将发生散射而产生散射光。分析检测到的光子的飞行时间分布，脉冲形状的变化（由于散射而引起的脉冲展宽）和吸收水平，可以检测介质的光学特性，包括葡萄糖浓度等。
THz-TDS与TOF相似，它还使用时域中的超短脉冲（数百飞秒）来测量反射和散射信号的传播时间（相位信息）以及介质的吸收。但是，THz-TDS的测量方式是独特的，因为它通常使用具有特定脉冲形状（例如高斯或微分高斯）的超快激光泵，从而可以进行宽频率扫描。因此，允许在检测到的信号中包含光谱信息，并具有通过单次扫描在宽频率范围内测量折射率和复介电常数频谱的可能性。此外，使用时域中的特殊处理技术，可以提取关键的频率相关信息，例如动态范围，带宽和信噪比。
热发射光谱（ThermalEmissionSpectroscopy）
TES的原理是，人体在8到14μm之间的远红外波段中自然以能量的形式散发能量。在离开人体的过程中，部分辐射被人体中的不同分子吸收，包括9.4μm波长附近的葡萄糖，这意味着对这种辐射的强度和特性的分析提供了有用的信息，使得人们可以以合理的特异性检测组织中葡萄糖的存在和浓度。
但是，由于涉及的热能很少，仅读取和解释葡萄糖吸收的辐射不足以提供准确的读数。因此，TES技术还使用普朗克分布函数将读数与预测的热能量进行比较，其中测得的数据是强度参考水平，根据该参考水平计算实际的热吸收，然后转换为葡萄糖浓度水平。
代谢热整合法（MetabolicHeatConformation）
MHC技术包括通过测量与代谢热和局部氧气供应相关的生理参数来测量葡萄糖浓度水平。该技术依赖于以下事实：葡萄糖的代谢氧化不仅会产生所有细胞活动所需的大多数能量，而且还会产生一定量的热量作为副产物，这些热量与人体中的葡萄糖和氧气含量有关。散发到环境中的热量可以是辐射，对流和蒸发的形式。通过辐射和对流散发出来的热量与皮肤和环境温度有关，而通过蒸发散发的热量代表了从皮肤蒸发的量。传感器记录的参数包括发热，血红蛋白（Hb），氧合血红蛋白浓度（O2Hb）和血液流速。它们都是通过多波长光谱法在指尖测量的，同时还有指尖的温度，环境和背景辐射。
正常血糖浓度（左）超标浓度血糖（右）光声光谱学（PhotoacousticSpectroscopy）
这项技术使用了与超声波相同的思想，但是它采用短的激光脉冲，其波长被流体中的特定分子吸收，以产生微观的局部加热，局部加热程度取决于被检查组织的比热容。吸收热量导致介质的体积膨胀，产生可以被声学或压力传感器检测到的超声波。通过跟踪检测信号的峰峰值变化，可以将它们与血液中葡萄糖水平的变化关联起来。对于葡萄糖的无创检测，脉冲和连续波（continuous-wave，CW）是两种主要的激发形式。在脉冲模式下，脉冲的持续时间在纳秒范围内，脉冲重复频率为几千赫兹，导致样品快速绝热地热膨胀并产生宽广的声频频谱。这样的声学频谱在检测器的较宽带宽中展示出抖动和声学噪声。另一方面，连续波激发采用调制的连续波，在锁定检测配置中使用则产生更高的信噪比，于是就会在检测到的频谱中产生单个声频。
通过前面讨论的过程，激光发射的光撞击样品以产生超声波。产生的超声波通过声谐振器传播，到达检测器，该检测器通常由压电换能器组成。传感器输出端的电信号随后被放大，数字化并发送到计算机进行分析。然而，这种配置的主要缺点是对体内葡萄糖的检测灵敏度差。
此方法的替代方法是使用两个激光源。一个覆盖波长的葡萄糖具有很强的吸收能力，另一个覆盖区域对葡萄糖不敏感，以便在两次测量之间获得较大的比率，从而改善了系统的整体准确度。
毫米波和微波感应（MillimeterandMicrowaveSensing）
微波和毫米波辐射在每个光子中的能量较低，在组织中的散射较少，这表明它们可以更深入地进入组织，到达具有足够血液浓度的区域，从而产生更准确的葡萄糖读数。
为了利用这种特性，毫米波和微波技术被广泛应用于多个领域。利用这些波段中组织和血液的反射，透射和吸收特性，将它们的介电常数和电导率与体内葡萄糖浓度相关联。
电磁感应（ElectromagneticSensing）
这项技术测量的电流或电压与两个电感器之间的磁耦合成比例。由于耦合取决于两个线圈之间介质的介电特性，因此它也与分析物的浓度和类型成正比。换句话说，输入和输出电压之间或电流之间的比率与葡萄糖浓度成正比。此外，信号的频率对于产生足够的耦合起着基本的作用，尽管这也取决于所检查样品的温度。
传统血糖仪与控制药物生物阻抗谱（BioimpedanceSpectroscopy）
也称为介电阻抗谱（dielectricimpedancespectroscopy），该技术利用血糖变化引起的红细胞（RBC）膜介电常数和电导率变化来测量血糖浓度。生物阻抗谱技术使用的概念是血浆葡萄糖浓度的变化会引起钠（Na+）和钾（K+）离子浓度的变化，从而导致RBC膜的电导率发生变化，表明两者之间存在直接关系。这样，生物阻抗谱技术对样品或待测区域施加少量已知强度的交流电，以测量相关的电阻，从而测量电导率。这意味着该技术相对简单，只要可以将对温度变化和汗水的敏感性以及其他限制的负面影响降到最低，就可以使其在实际情况下易于使用且费用低廉。
超声（Ultrasound）
该技术测量超声波通过介质的传播时间。葡萄糖浓度越高，超声波通过介质传播的速度越快，从而减少了传播时间。取决于分子间键合力的强度和介质的密度，流体或组织具有一定程度的可压缩性，这决定了通过介质的低频波的声速。这样，细胞外液中葡萄糖浓度的变化影响密度和绝热可压缩性，线性地影响声阻抗。
超声促渗（Sonophoresis）
该技术依赖于获取组织液样品以通过酶法测量葡萄糖。不同之处在于，超声促渗利用低频压力波将葡萄糖分子驱逐出皮肤。它依靠超声波的纵向特性，即传播的方向与振荡的方向相同，以增强皮肤的渗透性并诱发一种称为“空化”的现象。空化的工作原理尚不完全清楚，但它包括一系列的压缩和膨胀运动，其幅度足以从组织中抽出气体，并伴有其他渗透剂，包括葡萄糖。
反离子电渗法（ReverseIontophoresis）
反向离子电渗疗法归类为“微创”技术，因为它依赖于位于皮肤表面的阳极和阴极之间的小电流循环，以测量少量的组织液（interstitialfluid，ISF）。钠离子的迁移是电流产生的主要原因，同时引起组织液对流（electro-osmoticflow，电渗流），并携带葡萄糖分子流向阴极。在阴极处，有一个标准的葡萄糖传感器，可通过酶法直接测量葡萄糖浓度，即通过酶（例如葡萄糖氧化酶（glucoseoxidase(GOx））。
结语
随着科技的飞速发展与生产工艺的不断提高，越来越多的技术将进一步造福人们的生活，提高生活水平。原先血糖监测中的困难和问题也会慢慢成为历史。相信在不久的将来，微创/无创的动态连续血糖监测技术将会以低廉的价格和优异的性能，成为改善高血糖和低血糖人群生活质量的重要助力。
我是一个专注诊断技术科研的读书人，下次再会。
引用
VillenaGonzalesW,MobashsherAT,AbboshA.TheProgressofGlucoseMonitoring-AReviewofInvasivetoMinimallyandNon-InvasiveTechniques,DevicesandSensors.Sensors(Basel).;19(4):.PublishedFeb15.doi:10./s19040
RodbardD.ContinuousGlucoseMonitoring:AReviewofRecentStudiesDemonstratingImprovedGlycemicOut